第四代BCR-ABL1变构抑制剂的临床研究进展如何？

第四代BCR-ABL1变构抑制剂的临床研究进展显著。诺华公司开发的ABL001（Asciminib）是一种特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）的抑制剂，它通过结合ABL肉豆蔻酰口袋发挥作用。Asciminib已经于2021年10月获得美国FDA的加速批准上市，用于治疗至少接受过两种TKI治疗的费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+ CML-CP）成人患者，并且完全获批用于T315I突变型Ph+ CML-CP成人患者。此外，Asciminib在名为ASCEMBL的III期临床试验中，针对经治慢性CML患者，与Bosutinib相比，在24周时的主要分子反应（MMR）率方面具有统计学显著优势。

在中国，Asciminib的新临床试验申请于2023年10月获得默示许可，用于治疗慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。这表明Asciminib的临床研究和应用正在不断扩展。

此外，深圳市塔吉瑞生物医药有限公司研发的TGRX-678是国内首个且研发进展最快的第四代BCR-ABL1变构抑制剂，也已进入临床开发阶段，临床前的动物实验显示其毒副作用极低，预测治疗窗口十分可观。

这些进展表明，第四代BCR-ABL1变构抑制剂在克服传统ABL抑制剂耐药性方面具有显著潜力，为CML患者提供了新的治疗选择。随着临床试验的深入和药物的进一步开发，这些变构抑制剂有望成为治疗CML的重要药物。