2024 诺贝尔生理学或医学奖授予发现 microRNA 的两名美国科学家，miRNA 有什么作用？

时间有点晚了，还是按惯例，奉上每年一次的生医奖解读，不要坏了规矩。

第一反应：

简单概括就是，想不到，完全想不到，这次的预测算是全军覆没了......

要说吧，表观总算是来了一个，但没想到是最不像的一个【裂开】，尤其是这个领域曾经在我国成为过学术不端的重灾区，更是给这次获奖填上了一笔（个人感觉）。

microRNA是什么：

我这里是抽象派解读，想看严肃细节科普的，看高赞回答即可。

可能很多朋友还不知道，其实人、鸡、苍蝇包括线虫的基因数量（甚至是葡萄），其实是差不多的！这就奇了怪了不是，那是什么原因导致了物种间的巨大差异呢？

答案其实发生在基因调控层面，用直白点的话讲就是，有，但不一定用！其实每一个物种的每一个基因，都像一盏灯一样，可以打开、关闭，也可以变量调暗。所以，即便灯泡的数量一样，但基于不同房间里开灯的情况，以及灯光的不同亮度，最终导致了物种间的巨大差异。

哦，对，不仅是物种之间，就连同一个个体的不同细胞，也存在着极大的差异！究其原因，有很多，我随便拍脑袋都能说几个，比如转录引子（TF），甲基化差异（PS：这个才是更传统的表观遗传），选择性剪切，当然，还有这次获奖的microRNA（miRNA）。

生物体内的核糖核酸（RNA）分为两种：一种是参与编码蛋白质的RNA，能指导合成蛋白质的信使RNA；另一种是不能编码蛋白质的RNA，即非编码RNA。miRNA便是非编码RNA中的一种。由于它的长度很短，仅有21-23个核苷酸组成，因此得名微小RNA。

miRNA通过与靶mRNA的互补配对（不需要完全互补）而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，影响mRNA的稳定性或抑制翻译（相当于表达再高，最后产出的蛋白质含量依然很少）。

microRNA的应用

有一说一，在这个层面目前miRNA并不占优。

虽然发现miRNA，大大丰富了生物学家对基因调控的认识，并且从1993年到现在，miRNA被发现在个体发育、细胞凋亡和癌症、糖尿病等诸多疾病中都扮演着角色。

比如早在1993年，Gary Ruvkun就发现，lin-4(可以产出一种miRNA)基因突变的成年线虫，可以长出幼嫩的皮肤，而lin-14突变的幼年线虫，则会长出皱皱的皮肤。

所以，基于miRNA原理，针对癌症，糖尿病等疾病的药物开发曾被寄予厚望（到目前仍是）。假如有一类miRNA可以靶向抑制调控细胞增殖的基因，把它们定向传输到肿瘤细胞中，是不是就可能极大的抑制肿瘤的生长和转移。

但现实往往并不顺利，目前，基于microRNA原理的药物还没查到有获批上市的案例，包括使用miRNA类似物或抑制剂来调节特定miRNA的表达，但目前这些研究都还处于临床试验阶段，甚至连进入临床III期的都还没有^[1]。

Despite substantial progress in preclinical research, the field of miRNA-based therapeutics remains in its early stages, with only a few progressing to clinical development, none reaching phase III clinical trials or being approved by the US Food and Drug Administration (FDA), and several facing termination due to toxicity issues.

比如之前Regulus Therapeutics的重点产品之一RG-101:（是一类N-乙酰-D-氨基半乳糖修饰的抗miR-122核酸片段），之前在HCV感染患者中开展Ⅰ期临床研究。中期数据表明，RG-101同Harvoni联用的响应率为100%，且24周内为观察到病毒复发。然而，随着第二例黄疸病例的出现，该项临床试验被美国FDA暂停。

当然，不可否认miRNA的应用潜力依然很强，用四个字概括的话，可以称之为好事多磨？

关于获奖者Victor Ambros&Gary Ruvkun

其实每年诺奖获得者的故事也都足够精彩，当然有些得奖者尤甚，比如去年拿奖的卡里科，亦或是2015年的屠呦呦。

Victor和Gary的故事也如此，两人同样胜在足够坚持。尤其是在1993年Victor发现第一个miRNA之后的整整7年时间，并未引起科学界的重视，加上miRNA在当时被认为不具有普遍的调控意义，只是线虫自身特殊的调控机制，加上很多问题难以被解释，且不被认为具有应用价值。此后一段时间miRNA的相关研究基本处于停滞状态。

好在Gary一直是Victor强心剂，尤其是在2000年，Gary实验室在线虫中发现了第二条miRNAlet-7^[2]，这是一条具有21个核苷酸长度的miRNA，通过靶向lin-41基因的3’ UTR降低 lin-41的表达，与lin-4的调控机制相同。更为重要的是他还证明了miRNAlet-7在动物中的保守性，它在果蝇、斑马鱼、海胆和人类中都有表达。在这一刻，miRNA的应用潜力得到了升华！

实际上我认为，如果不是这两个人的相互辅助，哪怕是其中一个人，转去打了中单，上单或是打野，可能两个人的成就都会大打折扣，只能说，这该死的命运齿轮吧。

更有意思的是，这两个人一开始都不是学分子生物的，Gary一开始是主修电气工程，然后转学物理的，而Victor1971年进入麻省理工学院是学习天文的..... 这你敢信？只能叹一句，天赋就是天赋~